مکانیسم عمل داروی ضدسرطان تاکسول

تاکسول به عنوان یک داروی آنتی میتوزی شناخته شده است. با تحقیقات انجام شده مشخص شد که تاکسول با تثبیت ساختار میکروتوبول ها از تقسیم سلولی جلوگیری می‌کند. میکروتوبول ها ساختارهای پروتئینی طویل و توخالی هستند که برای بسیاری از اعمال سلولی نظیر: میتوز، جابجایی درون سلولی و سیگنالینگ ضروری‌اند. به همین دلیل یکی از اهداف مهم برای داروهای ضدمیتوزی و ضدسرطانی به شمار می‌آیند. 

 

ساختار میکروتوبول ها به این شکل است که هر میکروتوبول از 13 پروتوفیلامنت تشکیل می‌شود. هر پروتوفیلامنت رشته طویلی از چندین دی مر توبولین و هر دی مر توبولین از دو مولکول توبولین α و β تشکیل می‌شود. توبولین های α و β دارای قطبیت هستند و با توجه به اینکه به طور منظم و با ترتیب خاصی روی هم قرار می‌گیرند، این قطبیت به پروتوفیلامنت و در نهایت به میکروتوبول منتقل می‌شود. بررسی‌ها نشان داده که اضافه شدن دی مر های توبولین به یک سمت از میکروتوبول سریع‌تر از سمت دیگر آن است که به ترتیب انتهاهای مثبت و منفی نامیده می‌شوند.

سرهم بندی میکروتوبول ها

دی مرهای محلول در سیتوپلاسم سلول حاوی GTP هستند. کمی پس از اضافه شدن توبولین به انتهای درحال رشد توبولین، این GTP به GDP هیدرولیز می‌شود. توبولین های حاوی GDP اتصال سستی به هم دارند. اما چون سرعت اضافه شدن توبولین ها بیشتر از هیدرولیز است، در انتهای مثبت میکروتوبول چندین لایه توبولین حاوی GTP روی هم قرار می‌گیرند که این ساختار کلاهک GTP  نام دارد و به دلیل اتصال محکم توبولین های حاوی GTP به هم، از فروپاشی میکروتوبول جلوگیری می‌کند. با کاهش سرعت اضافه شدن توبولین ها سرعت هیدرولیز GTP از اضافه شدن توبولین های حاوی GTP پیشی گرفته و در نتیجه ساختار کلاهک GTP ازبین رفته و در نتیجه با تغییر کنفورماسیونی در دی مرهای توبولین، ساختار پروتوفیلامنت به بیرون خم شده و ازهم می‌پاشد. توبولین های جداشده از میکروتوبول دوباره در سیتوپلاسم به GTP توبولین تبدیل شده و جهت سرهم بندی دوباره آماده می‌شوند.

رشد سریع و ازهم پاشیدن ناگهانی میکروتوبول ها را ناپایداری پویا  گفته می‌شود که این رفتار برای انجام تمامی اعمال میکروتوبول ها ازجمله میتوز ضروری است. به همین دلیل پویایی آنها به عنوان هدفی برای داروهای ضدمیتوزی و ضدسرطان قرار گرفته است. به طور کلی داروهای ضدمیتوزی که میکروتوبول ها را مورد هدف قرار می‌دهند  به دوگروه اصلی تقسیم می شوند:

1- عوامل بی ثبات کننده میکروتوبول ها:

عوامل بی ثبات کننده میکروتوبول ها از پلیمریزاسیون آن‌ها جلوگیری می¬کنند. این ترکیبات با اتصال به توبولین های محلول، سرهم بندی آنها به شکل میکروتوبول را مهار می‌کنند. از این گروه می‌توان به آلکالوئید های وینکا (وینکریستین ، وینبلاستین ، وینورلبین  و ویندسین )، کلشی سین و کریپتوفیسین ها اشاره کرد.

2- عوامل پایدار کننده میکروتوبول ها:

این ترکیبات با اتصال به جایگاه اختصاصی اشان در ساختار توبولین ها، از فروپاشی (ازهم پاشی) میکروتوبول ها جلوگیری می‌نمایند. از این گروه می‌توان به تاکسول و آنالوگ‌های ساختاری آن، دیسکودرمولید  و اپوتلیون  ها اشاره کرد.

 

تاکسول و مکانیسم مولکولی عمل آن

تاکسول می‌تواند هم به توبولین های محلول در سیتوپلاسم و هم به توبولین های موجود در ساختار میکروتوبولها متصل گردد. جایگاه اتصال ان در سطح داخلی میکروتوبول و برروی β-توبولین قرار دارد. اتصال تاکسول به این جایگاه از هیدرولیز GTP به GDP جلوگیری کرده و از ازهم پاشی (دپلیمریزاسیون) میکروتوبول ها جلوگیری می‌کند. همچنین با اتصال تاکسول به این جایگاه سرعت پلیمریزاسیون میکروتوبول ها نیز افزایش می‌یابد. نتیجه عمل تاکسول مهار شدن پویایی میکروتوبول ها و مختل شدن وظایف سلولی آن است که مهم‌ترین آن‌ها ایجاد ناهنجاری در تقسیم سلول است. این ناهنجاری‌های به وجود آمده در سلول باعث فعال شدن فرایند آپپتوز در سلول می‌گردد.

آپپتوز

آپپتوز فرایندی است که طی آن سلول دست به یک خودکشی برنامه ریزی زده و بدون آسیب رساندن به سلول‌های همجوار خود، حذف می‌گردند. این فرایند برگشت ناپذیر و خودتشدید شونده است. در نتیجه تصمیم به انجام آپپتوز در سلول شدیداً تحت کنترل است. سیستم مسئول آپپتوز در تمام سلول‌های جانوری مشابه است. دو گروه پروتئینی در آپپتوز نقش اساسی دارند:

الف: کاسپازها، به عنوان فاکتورهای پیش برنده آپپتوز

 ب: خانواده ژنی BCL-2، به عنوان فاکتورهای جلوگیری کننده از آپپتوز

آپپتوز به وسیله خانواده‌ای از کاسپازها صورت می‌گیرد. این پروتئین‌ها به شکل غیرفعال پروکاسپاز در سلول حضور دارند و با علائمی که آپپتوز را القا می‌کنند، مانند اختلال در میتوز، در اثر هضم پروتئولیتیک فعال می‌شوند. کاسپازهای فعال شده یک آبشار پروتئولیتیک ایجاد می‌کنند و سایر اعضای خانواده کاسپازها را نیز فعال می‌کنند. هرگروه از این کاسپازها قادرند گروه خاصی از پروتئین‌های ضروری سلول، مانند لامینای هسته، را به طور غیرقابل برگشت برش دهند و در نهایت منجر به مرگ سلول شوند.

منبع: پایان نامه کارشناسی ارشد مقصود سیفی