چطور یک سوپرمن مولکولی از آسیب به ژنوم جلوگیری می کند

نقش جدیدی برای پروتئین RNAi دایسر (Dicer) در حفظ ثبات ژنومی یافت شده است. محققان کشف کردند که پروتئین دایسر طی روند تکثیر DNA، با آزاد کردن ماشین رونویسی ژن های فعال به جلوگیری از برخورد کمک می کند. بدون عملکرد Dicer، ماشین رونویسی و همانند سازی برخورد می کنند که منجر به آسیب DNA و تغییرات گسترده در سراسر ژنوم می شود، تغییراتی که مرتبط با پیری و سرطان می باشند.  

به گزارش پژوهشکده مجازی بیوتکنولوژی پزشکی، دانشمندان CSHL  نقش جدیدی را برای پروتئین RNAi  دایسر (Dicer) در حفظ ثبات ژنومی در مخمر پیدا کرده اند. دایسر در هنگامی که مواد ژنتیکی در حال کپی برداری است از تداخل بین رونویسی و تکثیر جلوگیری می کند. در سلول های فاقد دایسر، آسیب DNA تجمع یافته است (نقطه های زرد در سلول های بالا)،) که منجر به بازآرایی DNA می شود که در ارتباط با پیری و بیماری است.

این یک سناریو آشنا است که صدها بار در فیلم ها بازی شده است.اما صحنه دراماتیک آن در زندگی واقعی هر بار که یک سلول تقسیم می شود، رخ  می دهد. برای تقسیم، مواد ژنتیکی ما بایستی توسط یک ماشین بسیار پیچیده (که قطعات آن به اندازه ای کوچک است تا در میان دو رشته مارپیچ به حرکت در آید) کپی شود.

مشکل این است که DNA ما به طور مداوم در حال استفاده با دیگر ماشین های مولکولی است. در یک ماشین مولکولی برای بدست آوردن ژن های حیاتی کار می کند و در فرایند دیگر، که به عنوان رونویسی شناخته شده است، حروف DNA ما برای تشکیل یک الگو که تشکیل پروتئین را هدایت می کند، در حال کپی شدن می باشند. اما این دو ماشین کپی برداری نمی توانند بطور همزمان در این مسیر عمل کنند و با هم تداخل پیدا می کنند مگر اینکه یک سوپرمن مولکولی بتواند ماشین رونویسی را حذف کند.

دانشمندان CSHL (Cold Spring Harbor Laboratory) نشان دادند که این سوپرمن مولکولی در قالب یک پروتئین شناخته شده موسوم به دایسر (Dicer) وجود دارد. پیش تر نقش آن برای خاموشی انتخابی ژن ها از طریق فرآیندی به نام RNA مداخله گر (RNAi) شناخته شده است، در حال حاضر مشخص شده است که Dicer به ماشین رونویسی DNA کمک می کند و بنابراین تکثیر رخ می دهد.

این تیم تحقیقاتی به رهبری Robert Martienssen (استاد CSHL و محقق موسسه پزشکی Howard Hughes) به این نتیجه رسید که این عملکرد ناشناخته Dicer برای حفظ یکپارچگی ژنوم در مخمر مهم است. آنها اشاره کردند که برخورد بین تکثیر و ماشین رونویسی منجر به تغییرات گسترده (تغییراتی که با بالا رفتن سن و بیماری هایی مانند سرطان همراه است) در سراسر ژنوم می گردد.

Martiensse و همکارانش پیش از این دریافته بودند که RNAiکشمکش بین نسخه برداری و تکثیر DNA در مناطق جدا شده از ژنوم (جایی که ژن ها خاموش می شوند) را حل می کند. به گفته Martiensse، زمانی که Dicer جهش می یابد، تکثیر از حرکت باز می ماند و DNA در منطقه آسیب می بیند. این یک نقش جدید برای یک پروتئینی است که ما تصور می کردیم تنها به عنوان RNAi عمل می کند.

Martienssen و تیم او را بدنبال این سوال هستند که آیا ممکن است Dicerبه طور گسترده تر در سراسر ژنوم کار کند. این تیم از جمله دکتر Stephane Castel (سرپرست نویسندگان و فارغ التحصیل مدرسه علوم زیستی واتسون در CSHL و Jie Ren (دانشجوی پسا دکترا)  نشان دادند که Dicer در آزاد سازی ماشین رونویسی در سراسر ژنوم شرکت می کند. عملکرد Dicer محدود به خاموش سازی ژن نیست. به گفته Ren، در واقع، Dicer آزاد سازی صدها ژن بسیار فعال را کنترل می کند.

به گفته Castel، این ها ژن هایی هستند که ما آنها را ژن های خانه دار (housekeeping) می نامیم چون برای بقاء اولیه مورد نیاز هستند. ماشین رونویسی در هر زمانی می تواند در نزدیکی این ژن ها یافت شود. این ماشین بدون کمک Dicer برای یک برخورد تقریبا قطعی در زمان تکثیر هدایت می شود.

Ren می گوید: آیا این برخورد واقعا برای سلول فاجعه بار است؟ این گروه دریافتند که تصادف باعث حذف بخش عظیمی ازDNA  با هر تقسیم سلولی می شود. این بازآرایی کروموزومی که به عنوان ناپایداری ژنومی شناخته شده است در پیری و سرطان درگیر است. گروه های دیگر نشان دادند که جهش در Dicer به طور مشابه با افزایش خطر تشکیل تومور در ارتباط است.

منبع:

Stephane E. Castel, Jie Ren, Sonali Bhattacharjee, An-Yun Chang, Mar Sánchez, Alberto Valbuena, Francisco Antequera, Robert A. Martienssen. Dicer Promotes Transcription Termination at Sites of Replication Stress to Maintain Genome Stability. Cell, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.031