داروهایی که اثر مخرب بر DNA دارند

شیمی درمانی یعنی استفاده ازبرخی داروهای شیمیایی برای درمان هر نوع بیماری. بسیاری از داروهای شیمی درمانی با تاثیر بر روی ساختار DNA واختلال در آن باعث از بین رفتن سلول های سرطانی می شود.

رشد نامنظم مشخصه ی سلول های سرطانی است . با ازدست رفتن مکانیزم های عملکرد کنترل سلول های طبیعی دربافت های غیرسرطانی همراه است . از بین رفتن تنظیم چرخه سلولی طبیعی و به هم خوردن آپوپتوزیس طبیعی دلایل عمده رشد کنترل نشده سلول ها ست .

داروهایی که در شیمی درمانی مورد استفاده قرار می گیرند بایدتنها در مرحله سیکل سلولی تجویز شوند ،چون سلول های توموری در طی چرخه فعال سلول به بسیاری از عوامل شیمی درمانی پاسخ می دهند .  

این داروها با مکانیزم های متفاوتی موجب اختلال در DNA می شوند ، از جمله :

آلکیله کردن DNA،ایجاد اتصالات متقاطع درDNA ، دوپلیکاسیون اشتباه بخش های ابتدایی رشته هایDNA ، اختلال آنزیمی ، متوقف کردن چرخه سلولی ، اختلال در ترتیب زوج های بازی و . . .

نمونه این داروها : سیس پلاتین ، سیتارابین ، هگزا متیل ملامین ، پلیکامایسین ، میتوکسانترون و . . .

مصرف این داروها اغلب با عوارضی همراه است از جمله :

تهوع ، اسهال ، استفراغ ، بی اشتهایی ، طاسی ، سرکوب مغز استخوان ، اختلالات عصبی ، قلبی ، خونی و پوستی ، و . . .

 مقدمه:

شیمی درمانی یعنی استفاده از برخی  داروهای شیمی درمانی برای درمان هر نوع بیماری.یکی از راه های درمان انواع سرطان ها نیز استفاده از برخی داروها است که در اصطلاح پزشکی به آن شیمی درمانی می گویند.

در شیمی درمانی پزشکان تلاش می کنند که بدون آزردن موضع مبتلا به بیماری وبافت های مجاور عضو بیمار،میکروبی را باداروهای خاص نابود ومهار کنند .بسیاری از داروهایی که در شیمی درمانی مورد استفاده قرار می گیرند با تاثیر بر روی ساختار  DNAواختلال در آن ومتوقف کردن چرخه سلولی شده واز این طریق باعث از بین رفتن سلول های سرطانی می شوند واین راه ارتباطی است بین ساختارDNAوانواع سرطان ها.

DNA

کشف این نکته که اطلاعات ژنتیک در طول مولکولی پلیمری که تنها از چهار نوع واحد منومری تشکیل شده کد می شود،یکی از پیشرفت های علمی عمده در قرن حاضر بوده است.

DNA از 3  بخش تشکیل شده است :

1-باز آلی       2-قند 5 کربنه           3-گروه فسفات

نوکلئوتیدها با پیوند فسفو دی استر به هم متصل هستند.

DNAمولکولی جهت دار می باشد و به دلیل اتصالات هیدروژنی بین بازهای آلی دارای ساختار مارپیچیDoubel helix است

برای انتقال اطلاعات به نسل بعد عمل رونویسی و همانندسازی صورت می گیرد و اطلاعات از DNAبهRNA انتقال می یابد و

پروتئین های مورد نیاز سلول ساخته می شود.

بافت طبیعی را می توان به طور کلی به 3 نوع تقسیم کرد :

1- ایستا :این سلول ها متحمل تقسیم سلولی شده ودر طی بخش عمده حیات بزرگسالی بطور فعال تقسیم نمی شوند مثل عضلات مخطط.

2- در حال توسعه : بطور معمول تقسیم فعالی ندارند اما در صورت قرار گرفتن در معرض استرس یا صدمه از قابلیت تقسیم برخوردارند مثل کبد.

3-در حال نوسازی :این بافت ها بطور مداوم درحال تقسیم ونوسازی هستند و به صورت ثابت دچار تقسیم سلولی می شوند . مثل مغز استخوان ومخاط گوارشی.

باافت های نوع 1و2 عموما در اثر عوامل شیمی درمانی کمتر صدمه می بینند این در حالی است که نوع 3 بطور شایع تحت تاثیر داروهای ضد سرطان قرار می گیرند.

رشد نامنظم مشخصه سلول های سرطانی است ، بااز دست رفتن مکانیزم های عملکرد کنترل سلول های طبیعی در بافت های غیرسرطانی همراه است.از بین رفتن تنظیم چرخه سلولی طبیعی و به هم خوردن آپوپتوزیس طبیعی ،دلایل عمده رشد کنترل نشده سلول ها هستند.

تقسیم سلولی 4 مرحله دارد:

1- مرحله میتوزی        2- مرحله متغیری تحت عنوان G1بعداز تقسیم سلولی ،ساخت پروتئین وRNA وترمیم DNA صورت می­گیرد . 3- سلول ­های G1 می توانند وارد مرحله ای به نام G0یا استراحت شده و یا وارد مرحله ای به نام S شوند.در این مرحله DNAجدید ساخته می شود.

4-بعد از تکمیل ساخت DNA سلول وارد دوره G2با تعداد کروموزوم های هاپلوئیدی می شود که پس از دو برابر شدن، تعدادDNAآن به سلول های طبیعی می رسد. مرحله G2بطور معمول کوتاه بوده،سلول مجددا وارد میتوز شده و تقسیم سلولی حادث می شود.

سلول های توموری در طی چرخه فعال سلول به بسیاری از عوامل شیمی درمانی پاسخ میدهند. و به عکس در مرحله استراحت یا G0از حساسیت کمتری نسبت به شیمی درمانی برخوردارند

 برخی داروهای کاربردی در شیمی درمانی عبارت اند:

سیتارابین ( Cytarabin)

مکانیزم عمل:

از دسته آنتی متابولیت بوده(آنالوگ پیریمیدینی)بهDNAمتصل شده وبا کند کردن ساخت آن موجب نقایص اتصال در قطعات جدیدDNAمی شود. علاوه بر آن سلول های در معرض سیتارابین در مرحله S،مجددا سنتز DNAرا آغاز می کنند که این موضوع منجر به دوپلیکاسیون اشتباه بخش های ابتدایی رشته های  DNA می­شود.بیشترین اثر درمانی زمانی است که سلول ها در حال ساخت سریع .DNAهستند.

متابولیسم:

طی مانوری 2 مرحله ای توسط آنزیم های کبدی غیر فعال می شود . از سد خونی مغزی میگذرد و غلظت آن در CSFبه 50 درصد غلظت پلاسما می رسد. 70 درصد دوز تجویزی از ادرار دفع می شود.

عوارض:

بی اشتهایی ، اسهال ، سمیت عصبی ، استوماتیت ، طاسی

داکتینومایسین  (Dactiomycin )

مکانیزم عمل :

به بخش های گوانینی DNAمتصل شده ، توانایی DNAرا به عنوان الگوی تهیه DNA و RNAمهار می کند.در دوزهای پایین،بیشترین اثر دارو مهار RNAاست در حالی که در دوز های بالا هم RNAو هم DNA را مهار می کند. این دارو در مرحله G1 و S چرخه سلولی به صورت اختصاصی عمل می کند.

متابولیسم:

بخش عمده دارو بدون تغییر از صفرا و ادرار دفع می شود.کلیرانس این دارو از پلاسما سریعا صورت می گیرد. امکان دارد در صورت نارسایی کبدی یا یا کلیوی بیمار کاهش دوز دارو مورد نیاز باشد .

کلاس :

آنتی بیوتیک ضد توموری که از قارچ استرپتومایسین بدست می آید

عوارض:

ضایعات پوستی ، اختلال در عملکرد جنسی ، استوماتیت ، بی اشتهایی

سیس پلاتین (Cisplatin)

مکانیزم عمل:

از سنتز DNAبا تشکیل اتصالات متقاطع داخل و بین رشته ای و دناتوره نمودن مارپیچ دوتایی جلوگیری می کند و در نهایت از تقسیم سلولی جلوگیری می کند.

متابولیسم :

سریعا در بافت ها منتشر می شود (عمدتا کبد و کلیه) . 20-74 درصد داروی تجویز شده طی 24 ساعت از راه ادرار دفع

می گردد.

کلاس:

فلزات سنگین که مانند عوامل آلکیله کننده عمل می کنند.

عوارض:

آنافیلاکسی ، اختلال در دفع ادراری ، تهوع ، استفراغ ، اختلال در حس چشایی

کلرامبوسیل(Chlorambocil)

مکانیزم عمل:

با آلکیله کردن DNAمنجر به شکستن زنجیره و ایجاد اتصالات متقاطع درDNAمی گردد. این دارو مشتق از نیتروژن موستارد است.

متابولیسم:

دارو به خوبی از طریق خوراکی جذب میشود ،60 درصد این دارو از راه ادرار دفع می شود.

کلاس:

عوامل آلکیله کننده

عوارض:

اختلال در عملکرد جنسی ، تهوع و استفراغ ، بی اشتهایی و کاهش وزن

5-فلوئورو اوراسیل  (5-Fluorouracil)

مکانیزم عمل :

مشابه یک پیریمیدین کاذب عمل نموده ، تشکیل آنزیم تیمیدین سنتتاز را که جهت ساخت DNA مورد نیاز است مهار می نماید . به علاوه به RNA ااتصال یافته ، موجب تولید غیرطبیعی آن می شود .

متابولیسم :

توسط کبد متابولیزه می شود . عمدتاً به صورت  CO2تنفسی دفع شده و باقی­مانده آن توسط کلیه­ها دفع می­گردد.

کلاس: آنتی متابولیت پیریمیدین

عوارض: استوماتیت، اسهال، طاسی، افتادن ناخن و بروز ترک­های شکننده در آن، حساسیت به نور، اختلال بینایی .

هگزا متیل ملامین (Hexamethyl melamine)

مکانیزم عمل:

مکانیسم اصلی عملکرد ان نامشخص است.امکان دارد مشارکت تیمیدین و یوریدین در DNAوRNA را به ترتیب مهار کند.در invitro) ) به نظر نمی رسد به عنوان یک عامل الکیله کننده عمل نماید اما در بدن(invivo) به صورت یک عامل الکیله کننده،فعال می­گردد. علاوه بر آن می تواند به عنوان یک آنتی متابولیت،با فعالیت در مرحلهS   ،فعالیت نماید.

متابولیسم :به خوبی از طریق خوراکی جذب می­گردد . به میزان گسترده در کبد متابولیزه شده ،از ادرار دفع می­گردد و مقداری از آن به صورت گاز کربنیک تنفسی دفع می­گردد .

عوارض :

اسهال و کرامپ­های شکم ،نوروپاتی­های محیطی ، بثورات پوستی ، مشکلات سیستم عصبی مرکزی .

هیدروکسی اوره ( Hydroxy Urea )

مکانیزم عمل :

آنتی متابولیتی است که با مهار آنزیم مبدل ریبونوکلئوزیددی­فسفات­ردوکتاز ،از تبدیل ریبونوکلئوتیدها به دی­اوکسی­ریبونوکلئوتیدها و در نتیجه ساخت DNAجلوگیری می­نماید . این دارو برای مرحله Sچرخه سلولی اختصاصی است . همچنین امکان دارد سلول ها را به اثرات درمان با اشعه حساس نماید .

متابولیسم :

به سرعت از مجرای گوارشی جذب می­شود و حدود نیمی از دارو در کبد متابولیزه می­شود و نصف دیگر آن به صورت اوره و تغییر­نیافته از ادرار دفع می­شود . مقداری از دارو به صورت گاز کربنیک تنفسی دفع می­شود .

کلاس :ضد متابولیت

عوارض : اختلالات کلیوی ، اختلال عملکرد جنسی و تناسلی .

ایداروبیسین Idarubicin) (

مکانیزم عمل :

 با اتصال متقابل با DNA ،به طور مستقیم موجب مهار DNAوRNA، مهار ساخت ماکرومولکول ها و مهار احتمالی توپوایزومراز II می­شود .

متابولسم :

 عمدتاً از طریق صفرا و به درجات کمتر از راه ادرار دفع می­گردد.

کلاس : آنتی متابولیت ضد تومور

عوارض : سمیت قلبی ، بی اشتهایی ، طاسی .

میتومایسین

مکانیزم عمل :

 دارو به عنوان عامل آلکیلان با ایجاد اتصال جانبی در DNA ، سنتز DNAرامهار می­کند .

متابولیسم :

 دارو به سرعت توسط کبد از جریان خون پاک می­شود .

کلاس : آنتی بیوتیک ضد تومور

عوارض : سرکوب مغز استخوان ، تب ،سندرم اورمی­همولیتیک ، طاسی ،کاهش گلبولهای سفید .

 میتوکسانترون

مکانیسم عمل :

 بدون توجه به فاز تقسیم سلولی ، سنتز DNA وRNA را مهار می­کند . بین زوج­های بازی قرار گرفته و باعث به هم خوردن ساختمانDNA می­شود .سنتز RNA وابسته به DNA  و سنتز پروتئین نیز مهار می­شود .

متابولیسم :

 برای 24-36 ساعت به شکل داروی بدون تغییر در صفرا و ادرار ترشح می­شوند .

کلاس : انتراسن دیون ، آنتی بیوتیک ضد تومور

عوارض : واکنش های آلر‍ژیک ، خونریزی ،سرکوب مغز استخوان ، موکوزیت ، اختلال در مخاط .

پلیکامایسین

مکانیزم عمل :

در حضور یون های منیزیم دارئ با بازهای گوانین  DNAباند شده و سنتز RNAی هدایت شده توسط DNA را مهار می­کند . برای فازS چرخه سلولی اختصاصی است.

متابولیسم : متابولیسم آن به خوبی شناخته نشده است .

کلاس : آنتی بیوتیک ، جدا شده از استرپتومیس پلیکاتوس

عوارض : تغییر چشایی ، بی اشتهایی ، عفونت و خونریزی به دلیل سرکوب مغز استخوان ،طاسی ، تغییرات ناخن­ها و پوست