تلومر (Telomere)

تلومر (Telomere) پایانه فیزیکی کروموزم های خطی میباشد که از یک توالی غیر کد کننده تشکیل یافته است. در پستانداران تلومر مرکب از تعداد متغیری توالی های تکراری  ، با رمز  TTAAGGGمیباشد. توالی تکرارا شونده تلومری در سایر جانداران نیز دارای فرمول کلی مشابهی است  که این شباهت نشاندهنده نقش حیاتی و در نتیجه محفوظ باقی ماندن ساختار تلومر میباشد.  

 با وجود اینکه تلومر از نظر ضخامت از   DNA مضاعف (Dobell strand) است اما در انتهایی ترین منطقه یک توالی کوتاه ( 14 تا 16 نوکلوئیدی ) غنی از   و  دارد که با جفت شدن (تشکیل (D-loop این قسمت با یک ناحیه داخلی تر تلومر ساختاری به نام حلقهT  ( T-loop)بوجود میاید.

 1) این ساختار با اتصال پروتئین های متصل شونده به تلومر تثبیت میگردد.

2 )انتهای مولکول   خطی  که بطور معمول چسبنده میباشد با حضور تلومر و ساختمان   آن این چسبندگی را از دست میدهد. از این رو تلومر مانند سپری کروموزم را از ایجاد پیوستگی های نابجا و غیر صحیح و تخریب بوسیله آنزیمها اگزونوکلئاز سلول محافظت مینماید. همچنین ، مشخص شده است که تلومر درمکان یابی و جایگیری کروموزم در هسته و خاموشی انتخابی ژن های مجاور خود، ایفای نقش میکند علاوه برا ین ،تلومر نقش اساسی دیگری در ابتدای سنتز خود ایفا میکند که در ارتباط با رونویسی   میباشد. در واقع در انتهای یک DNA خطی کار آنزیمهای همانند ساز در رشته پیرو به مشکل برخورد میکند   چرا که این آنزیم ها برای برداشتن آخرین پرایمرو قراردادن آخرین بازها، پایانه OH3'- در اختیار ندارند. آنزیم تلومراز (Telomerase)  این مشکل را با ستنز تلومر حل میکند .

 این آنزیم که یک ریبونوکلئوپروتئین است با الگو قراردادن بخش ریبونوکلئیک اسیدی خود، توالی های تکراری تلومر را به پایانه   رشته پیرو متصل کرده و این بخش اضافه برای سنتز پرایمر جدید الگو قرار گرفته و همانند سازی انتهای DNA  کامل میشود. خود پرایمر نیز تا نزدیکی انتها الگو قرار گرفته و دو رشته ای میشود. اما در انتها با توجه به عدم وجود پایانه 3'  مشکل تکرار میشود و این بار با توجه به اینکه تلومر توالی غیر کدکننده است بدون ایجاد مشکلی سنتز رشته  مکمل متوقف شده وانتها ی تلومر همانطور که گفته شد تک رشته ای باقی می ماند و در تشکیل  T-loop  دخالت میکند.

کنترل اندازه تلومر

با توجه به اینکه در هر دور همانند سازی با فعالیت تلومر به طول تلومر افزوده میشود به نظر میرسد که اندازه تلومر پیوسته افزایش می یابد اما درواقع چنین مسئله ای رخ نمیدهد بلکه حتی در سلولهای سوماتیک جانداران پر سلولی مثل انسان طول تلومر پیوسته کاهش می یابد. این سلولها طی تمایز،توانائی تولید آنزیم تلومراز را از دست داده اند بنابراین در هر دور همانند سازی   در این سلولها آنزیم های درگیر درانتهای تلومر با مشکل عدم وجود پایانه   روبرو شده وقسمتی از انتهای تلومر همانند سازی نمیگردد. این مسئله طی تقسیمات متوالی باعث کاهش تدریجی طول تلومر میگردد.

البته سلولهای سوماتیکی که به سرعت تقسیم میشوند و سلولهای تولید مثلیٍ، توانائی تولیدمثل تلومراز را دارند وبنابراین دچار این کاهش در طول تلومر نمیگردد.

علاوه بر آنچه بالا گفته شد احتمال وجود سیستم کاهش طول وابسته به پروتئین که به اصطلاح باعث فرسایش یا خوردگی تلومر میشود نیز مطرح شده است.

مشاهدات نشان داده است که در بین سلولهای سوماتیک سلولهای عصبی در رابطه با طول تلومر استثنا میباشند. چراکه در این سلولها طول تلومر همواره تقریباٌ ثابت باقی میماند. باتوجه به اینکه این سلولها پس ازدوران جنینی بطور معمول تقسیم نمیشوند ثبات طول تلومر در آنها مکانیزم کاهش طول تلومر براساس همانند سازی ناقص و یا هر مکانیزم دیگر را که وابسته به تقسیم سلولی باشد تائید میکند.

سوالی که در اینجا مطرح میگردد این است که آیا در سلولهایی که بطور مداوم تقسیم می شوند مثل سلولهای تولید مثلی و یا تک سلولی های یوکاریوتیک که در آنها تقسیم سلولی به معنای تولید نسل است و بدون محدودیت دنبال میشود، طول تلومر به علت وجود آنزیم تلومراز پیوسته افزایش می یابد؟

مشاهدات و آزمایشات انجام شده بر روی سلولهای مخمر نشان داده اند که نوعی تعادل بین کاهش وافزایش طول تلومر در این سلولها وجود دارد. بدین صورت که سیستمهای مولکولی خاصی با کاهش تدریجی طول تلومر و رسیدن آن به یک آستانه معین امکان افزایش طول آنرا فراهم می آورند.

به عنوان مثال پیشنهاد شده است که پروتئین متصل شونده به تلومر به نامTelomere Binding Protein دارای تعدادی جایگاه اتصال روی تلومر است ،هرگاه که این پروتئین به تعداد معین ( و یا بیشتر از آن ) در اتصال با تلومر وجود داشته باشد تلومراز امکان اتصال و سنتز دنباله تلومر را نمی یابد. اما وقتی به علت کاهش طول تلومر، چه با فرسایش و چه با همانند سازی ناقص، تعداد جایگاه های  TBPو در نتیجه تعداد مولکولهای این پروتئین بر روی تلومر کاهش پیدا کند، تلومراز اجازه می یابد به تلومر متصل شده  و آنرا طویل کند این طویل شدن باعث ایجاد جایگاههای جدید برای اتصال تعدادی از مولکولهای این پروتئین به تلومر می شود که این امر دوباره باعث جلوگیری از افزایش طول مجدد  

تلومر توسط تلومراز شده و تعادل بین کاهش وافزایش طول حفظ میشود.

 تلومر وطول عمر

همانطورکه گفته شد وجود تلومر به عنوان سپر حفاظتی برای محافظت از ژنوم سلول یوکاریوتی اهمیت حیاتی دارد وکاهش زیاد طول تلومر منجر به از بین رفتن توانائی عملکرد این ساختار در انجام وظایف خود شده ودرنهایت سلول را به سوی نابودی میبرد. مشادهدات متعدد نشان داده اند که سلولهای سوماتیک انسانی طبیعی، که در سیستم در شیشه(in vitro)کشت داده شده اند ،تنها میتوانند تعداد محدودی تقسیم را انجام دهد و پس از آن رشد آنها متوقف شده و سلولها دچار سالخوردگی میشوند پس از اینکه کاهش طول تلومر به حد بحرانی برسد فرکانس بالائی از نوترکیبی های کروموزمی مشاهده میشود همین امر میتواند عامل سالخوردگی ونهایتاٌ نابودی سلول گردد. این اتفاق دربدن موجودات زنده (in vivo) نیز رخ میدهد و تحقیقات ارتباط طول عمر موجودات زنده پرسلولی وکاهش طول تلومر را نشان میدهند . به عنوان مثال در یک بررسی بر روی Rat مشاهده شد که کاهش طول عمر تلومر در بافتهای سوماتیک این جانور در جنس نر بیشتر ( سریعتر ) از جنس ماده است.و این مطلب با طول عمر آنها که در ماده ها بیش از نرهاست مطابقت دارد.

همین مسئله باعث شد که بحث هائی پیرامون افزایش مدت عمر بشر وحتی جاودانگی بشر مطرح گردد و دانشمندان در تلاش هستند که ابتدا اینکار را با ساختن حیوانات  آزمایشگاهی مثلاٌ موشهائی با عمرهای طولانی تر ازحد معمول به مرحله عمل برسانند.

تلومر و سرطان

برخلاف سلولهای سوماتیک طبیعی،سلولهای سرطانی میتوانند بطورمتوالی تقسیم شده و خطوط  سلولی نامحدود تولید نمایند. ( مثل سلولهای هلا) برای داشتن چنین خصوصیتی ، این سلولها باید توانائی حفظ طول تلومر خود را داشته باشند. این سلولها میتوانند این توانائی را با تولید آنزیم تلومراز بدست آوردند. در واقع ایجاد توانائی تولید این آنزیم که میتواند توسط ویروسها و یا سایر عوامل جهش زا ، در سلول های سوماتیک بدن ایجاد گردد یکی از عوامل سرطانی شدن این سلولها بشمار میرود.
از سوی دیگر همین مسئله از سوی پژوهشگران به عنوان پاشنه آشیلی برای سلولهای سرطانی تلقی میشود. چراکه با طراحی درمانهائی که ساز و کار حفظ تلومر را در این سلولها هدف قرار میدهد میتوان این سلولهای نامیرا را به سلولهایی با تقسیمات محدود و درواقع میرا تبدیل  کرده و نابود نمود.

یکی از راحترین راهها برای انجام اینکار هدف قراردادن تلومراز است. چراکه این آنزیم مسئول نامیرائی در سلولهای سرطانی است. اما از سوی دیگر مشخص شده است که گاهی چنین مباررزه ای تاثیر معکوس میدهد به عنوان مثال در یک مطالعه درموشهای آزمایشگاهی مشاهده شده است که این نوع درمان اگر چه باعث کاهش توان حیاتی سلولهای سرطانی میشود اما فراوانی لنفوم را در این موشها افزایش میدهد. این امر ممکن است به علت افزایش امکان ایجاد نابسامانی های کروموزمی به علت کاهش طول تلومر ها باشد به بیان دیگر در این روش امکان بوجود آمدن  خطوط سلولی جدید که نسبت به درمان مقاومت نشان میدهند وجود دارد.

 ایراد دیگر این روش این است که پس از تحت تاثیر قرار دادن آنزیم تلومراز ( که به طرق مختلف مثلاٌ طراحی شناساگرهای مکمل برای بخش RNA این ریبونوکلئوپروتئین که کار آن را مختل میکند،امکان پذیر است) بایدمنتظر ماند تا عوامل کاهش طول تلومر به تدریج اندازه تلومرها را کاهش دهند و این امر مستلزم سپری شدن چندین مرحله تقسیم سلولی است. بنابراین، درمانهای مبتنی بر توقف فعالیت تلومراز نمیتوانند بطور مستقیم وبی واسطه بر سلولهای سرطانی تاثیر گذار باشند وراه بهتر برای انجام درمان براساس تلومر هدف قراردادن پروتئینهای شرکت کننده در ساختمان آن برای از هم پاشاندن این ساختار و یا هدف قراردادن پروتئینهای شرکت کننده در مسیرها و واکنش های منتهی به ایجاد ساختار و یا هدف قراردادن پروتئینهای آن میباشد.که این امر خود مستلزم شناخت دقیقتر از ساختمان تلومر و چگونگی تشکیل آن با انجام پژوهشهای بیشتر در این زمینه است.