نانوذرات و دارورسانی خوراکی

دارورسانی خوراکی رایج ‏ترین راه دارورسانی محسوب می‏ شود چرا که راهی غیر تهاجمی برای بیمار است هرچند که رسیدن به غلظت درمانی مورد نیاز برای برخی داروها به علت محلولیت کم، پایداری کوتاه ‏مدت و پایین بودن میزان داروی ورودی به خون با کمک روش خوراکی از مشکلات این روش به شمار می ‏آید. برای رفع این مشکلات از نانوذراتی استفاده می‏ شود که می‏توانند داروها را از تخریب در دستگاه گوارش حفظ نموده و آنها را به محل مناسب برای درمان برسانند. نمونه ‏هایی از این ذرات، نانوذرات پلیمری، نانوذرات لیپیدی جامد و نانوکریستال‏ها هستند که هر کدام می‏ توانند در حالت بهینه، میزان داروی جذبی را افزایش داده و موجب بیشتر شدن زمان ماندگاری دارو و پایداری آن در دستگاه گوارش شوند.  

1- دارورسانی خوراکی و ویژگی‏های آن
دارورسانی خوراکی بهترین انتخاب برای دارورسانی است زیرا خاصیت تهاجمی ندارد. این راه نسبت به راه تزریقی که بیشترین درصد ورود دارو به بدن را دارد، مزیت‏هایی مانند جلوگیری از درد و ناراحتی و نگرانی از آلودگی همراه با تزریق را داراست [1]. سلول‏های پوششی روده قابلیت جذب بالا دارند و در ساختار خود دارای پرز (villi) هستند که سطح کل جذب را تا حدود
400 -300 متر مربع افزایش می‏دهد. البته مصرف دارو از راه گوارشی معایبی نیز دارد. گاه میزان دارورسانی از این راه فراهمی زیستی بسیار کمی دارد که این امر می‏تواند ناشی از عدم پایداری ترکیب در دستگاه گوارش، نفوذناپذیری غشای گوارشی نسبت به ترکیب یا ویژگی‏های فیزیکوشیمیایی ماده‏ی دارویی باشد [2]. فقط ذرات کوچک توانایی عبور از خلال غشای گوارشی را دارند و اگر ترکیبی برای عبور از این غشاها گیرنده داشته باشد، می‏بایست ضریب توزیع مناسب را دارا باشد. بنابراین ترکیبات بسیار آب‏دوست یا بسیار آب‏گریز توانایی عبور ندارند. به‏علاوه بعد از عبور نیز ممکن است ترکیبات دچار عبور اول کبدی زیادی شوند [3]. [هنگامی‌که یک دارو تجویز و وارد بدن می‏شود (به‌طور عمده از طریق گوارشی) پیش ‌از ورود به جریان خون سیستمیک٬ از سیستم پورتال (ورید باب در کبد) گذر می‏کند. در این گذار بخشی از دارو توسط کبد متابولیز شده و در نتیجه به جریان خون سیستمیک نمی‌رسد. به این فرآیند عبور اول کبدی گویند.]
2- ساختار سلولی غشای گوارشی
انواع مختلفی از سلول‏ها ساختار غشایی دستگاه گوارش را شامل می‏شوند. انتروسیت‏ها و سلول‏های گابلت ترشح‏کننده‏ی موکوس، پرزها را می‏پوشانند. یکی از نقش‏های اصلی انتروسیت‏ها، کنترل عبور درشت‏مولکول‏ها و پاتوژن‏ها و نیز اجازه‏ی جذب راحت‏تر ترکیبات هضم شده است. نواحی لنفوئیدی یعنی peyer’s patches با سلول‏های M پوشانیده شده‏اند (شکل 1). سلول‏های M برای نمونه‏گیری از آنتی‏ژن‏ها استفاده می‏شوند به این معنی که نمونه‏هایی از ماده‏ی بیگانه را از لومن به بافت لنفوئیدی برده تا موجب پاسخ‏های ایمنی شود. سلول‏های M برای انتقال دارو بسیار مهم هستند زیرا چندان با موکوس پوشانیده نشده‏اند و در نتیجه به عنوان راهی مهم برای انتقال داروهایی نظیر پروتئین‏ها و پپتیدها و نیز نانوذرات محسوب می‏شوند [1].

شکل 1- سلول‏های غشای گوارشی [1]

3- نقش موکوس در دستگاه گوارش
موکوس به‏عنوان سدی بزرگ برای جذب ذرات محسوب می‏شود. موکوس سطح سلول‏های پوششی را می‏پوشاند تا به‏خوبی پاتوژن‏ها را به دام اندازند و سریع آنها را پاکسازی نمایند. به‏علاوه موکوس می‏تواند سطح سلول‏ها را لغزاننده کند تا زمان باقی ماندن ذراتی را که قابلیت جذب ندارند، کاهش دهد [2].
موکوس هیدروژلی پیچیده از پروتئین، کربوهیدرات، لیپید، نمک، آنتی‏بادی، باکتری و بقایای سلولی است. ترکیب پروتئینی اصلی موکوس موسین است. موکوس ماتریکسی با بار منفی و ضخامت متوسط بین 100 تا 800 میکرومتر در نواحی مختلف دستگاه گوارش ایجاد می‏کند (شکل 2). مونومرهای موسین با پیوندهای دی‏سولفیدی به هم اتصال یافته و مولکول‏های درشت را ایجاد می‏نمایند [2]. برخی از قسمت‏های موسین با قندها اتصال یافته و گلیکوزیله شده‏اند. حضور این قندها باعث اثر محافظتی از موسین در برابر برخی آنزیم‏های گوارشی مانند پروتئازها می‏شود [2].

شکل 2- ضخامت موکوس در نواحی مختلف دستگاه گوارش [2]

4- انواع نانوذرات بکار رفته در انتقال داروها از دستگاه گوارش
• نانوذرات لیپیدی جامد (SLN)
SLNها به¬طور گسترده برای بررسی بهبود دارورسانی داروهای کم‏محلول و پروتئین‏ها مورد سنجش قرار گرفته‏اند. هسته‏ی لیپیدی آنها می‏تواند از ترکیبات مختلف مانند مونو، دی و تری‏گلیسیرید، اسید چرب، استروئید و موم باشد. از این ساختار برای انتقال داروی سیکلوسپورین استفاده شده است. SLNهای حاوی این دارو توانسته‏اند اثر درمانی مناسبی را هم در خوک و هم در انسان نشان دهند. Neoral نام تجاری فرمولاسیون SLN این دارو است که به‏عنوان سرکوب‏کننده‏ی سیستم ایمنی در پیوند اعضا و کولیت اولسراتیو استفاده می‏شود. جالب آن است که این فرمولاسیون حاوی ترکیبی به نام
polyoxyl 40 hydrogenated castor oil است که باعث واکنش‏های حساسیتی شدید در تزریق وریدی می‏شود. اما گزارشی از بروز حساسیت در فرمولاسیون Neoral ارائه نشده است که این خود نشانگر مقاومت دستگاه گوارش به این ترکیب و تفاوت راه‏های دارورسانی می‏باشد [4].
• سیستم‏های خود نانوامولسیون‏شونده برای انتقال دارو
(Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS))
SNEDDها معمولا از ژلاتین یا هیدروکسی پروپیل متیل سلولز یا کپسول‏های سخت فرموله می‏شوند. این ساختارها از مخلوط‏های دارو، روغن و سورفاکتانت تهیه شده و در ادامه در تماس با مایعات فیزیولوژیک دستگاه گوارش باعث ایجاد نانوامولسیون‏های روغن در آب با اندازه‏های کوچکتر از 200 نانومتر خواهند شد. داروهایی که در این سیستم‏ها بکار می‏روند با توجه به آنکه ناگهان با حجم فراوانی از مایع فیزیولوژیک روبرو می‏شوند، سرعت انحلال زیادی دارند و همین امر برای انحلال داروهای چربی‏دوست بسیار اهمیت می‏یابد. فاز روغنی در این ساختارها می‏تواند ترکیباتی نظیر اولئیک اسید، مونوگلیسیریدهای کاپریلیک اسید و استرهای پروپیلن گلیکول از کاپریلیک اسید باشد که همگی باعث بهبود نفوذ داروها به دستگاه گوارش می‏شوند. این ساختارها از طریق دو مکانیسم، عبور اول کبدی کمی دارند که در برخی مقالات به آنها اشاره شده است. اول آنکه باعث مهار فعالیت آنزیم‏های حاضر در دستگاه گوارش می‏شوند و دوم حضور گلیسیریدهای بلندزنجیر باعث بهبود انتقال لنفاتیک آنها می‏گردد [4].
• نانوکریستال‏ها (Nanocrystals)
نانوکریستال‏ها کاملا کریستاله هستند (گرچه گاه آمورف نیز می‏توانند باشند) و صرفا حاوی دارو بوده و به¬صورت سوسپانسیون و یا قرص و کپسول فرموله می‏شوند. در حقیقت این ساختارها هیچ حاملی را همراه ندارند. در تماس با مایعات گوارشی، فرمولاسیون با آب ترکیب شده و نانوکریستال‏ها را به¬صورت یک پودر نرم آزاد می‏کند. فرمولاسیون‏هایی که از این ساختارها در بازار دارویی وجود دارد شامل Rapamune (sirolimus)، Emend (aprepitant) و TriCor (fenofibrate) است. یک مزیت عمده‏ی این ساختارها، عدم استفاده از سورفاکتانت‏ها و در نتیجه کم شدن مشکلاتی مانند حساسیت‏زایی برخی از این ترکیبات است [4].
• نانوذرات پلیمری
این ساختارها قابلیت ایجاد نانوکپسول و نانوسفر را دارند و نحوه‏ی تهیه‏ی آنها در مقالات پیشین ذکر شده است. در تجویز خوراکی یک ویژگی دیگر از این پلیمرها بیشتر مورد توجه قرار می‏گیرد و آن خاصیت مخاط‏چسب بودن برخی از پلیمرها است [4و2].
اغلب داروهای تجویزی مدت زمان کمی را در دستگاه گوارش می‏مانند و همین امر موجب کاهش احتمال جذب آنها می‏شود. برای رفع این مشکل، ذرات مخاط‏چسب پیشنهاد شدند. در تحقیقات اولیه که بر روی این ساختارها انجام پذیرفت مشکلاتی دیده شد زیرا احتمال چسبیدن به سطوحی غیر از سطح گوارشی نیز وجود داشت. به همین دلیل تحقیقات بر روی این ساختارها به سمت استفاده از پلیمرهای خاص یا ساختارهای حساس به pH حرکت نمود [2].
• پلیمرهای مخاط‏چسب
برای بهینه‏سازی مخاط‏چسبی پلیمرها می‏توان از بهینه‏سازی سطح آنها استفاده نمود. ذرات ساخته شده از پلیمرهایی مانند پلی لاکتیک اسید (PLA) و پلی لاکتیک گلایکولیک اسید (PLGA) می‏توانند با کمک ایجاد پیوند هیدروژنی، اتصال پلیمر به موسین، اتصالات آب‏گریز یا مجموعی از این روش‏ها، به مخاط اتصال یابند [2].
علاوه بر اتصالات آب‏گریز، بار الکتریکی نانوذرات هم می‏تواند بر مخاط‏چسب بودن آنها اثر بگذارد. اگر بین سطح مثبت ذرات و بار منفی سطح قندهای مخاط اتصالات الکترواستاتیک ایجاد شود، افزایش جذب نیز دیده می‏شود. به همین دلیل سعی می‏شود از پلیمرهایی با بار مثبت مانند کایتوزان برای بهبود ورود دارو استفاده گردد.
• سیستم‏های مخاط‏چسب حساس به pH
انتقال ذرات با کمک تفاوت pH بسیار در دارورسانی خوراکی مورد توجه است زیرا در دستگاه گوارش pHهای متفاوتی وجود دارد: از pH بسیار اسیدی در معده تا pH بازی در کولون و البته قسمت‏هایی از روده با pH نزدیک به خنثی. در یک تحقیق از پلیمرهای بر پایه‏ی آکریلیک مانند پلی متاکریلیک اسید (poly(methacrylic acid), PMAA) استفاده گردید. این پلیمر در pH اسیدی به¬صورت در هم تنیده و در pH بازی به¬صورت متورم است [2].
در تحقیقی دیگر با کمک نانوذرات کایتوزان/ پلی گلوتامیک اسید، داروی انسولین بارگیری شد و در موش آزمایش گردید. نتایج نشان داد که مصرف خوراکی این نانوذرات موجب رهاسازی آهسته‏ی دارو در pH اسیدی و آزادسازی سریع در pH بازی می‏شود. همچنین، در مقایسه با تزریق زیرپوستی انسولین که موجب کاهش سریع قند خون می‏شود، نانوذرات توانستند در مدت 3 ساعت به حداکثر اثر خود برسند و در نتیجه اثر منفی کاهش سریع قند خون نیز از بین رفت [2].
هرچند آزمون‏های انسانی درباره‏ی نانوذرات حساس به pH هنوز کامل نشده‏اند اما آزمایش‏های انجام شده دورنمای مناسبی را برای ادامه‏ی تحقیقات نشان می‏دهد.
• سیستم‏های لیپیدی مخاط‏چسب
لیپیدها در مقادیر بسیاری در دستگاه گوارش وجود دارند در نتیجه می‏توان از این سیستم‏ها برای دارورسانی استفاده نمود. مزیت اصلی سیستم‏های لیپیدی، افزایش محلولیت و فراهمی زیستی داروی بارگیری شده است. عیب عمده‏ی آنها نیز ناپایداری در دستگاه گوارش در مقایسه با نانوذرات پلیمری است. انواع فرمولاسیون‏های لیپیدی شامل نانوذرات لیپیدی جامد، لیپوزوم‏ها و نانوامولسیون‏ها هستند [2].
5- مکانیسم‏های جذب ذرات در دستگاه گوارش
• مسیر بین سلولی
از آنجا که مسیرهای بین سلولی از اتصالات محکم تشکیل شده‏اند و کمتر از 1 درصد سطح را تشکیل می‏دهند، این راه انتقال چندان اهمیتی ندارد. گرچه با کمک تشکیل برخی نانوذرات پلیمری مانند کایتوزان، پلی‏آکریلات یا نشاسته این روش ورود را بهبود داده‏اند. روشی که احتمال می‏رود این پلیمرها از طریق آن توانسته باشند موجب بهبود ورود داروها از مسیر بین سلولی شوند، اتصال وابسته به بار ذرات بر روی پروتئین‏های اتصالات محکم است به این صورت که بار مثبت این پلیمرها و بار منفی روی سطح غشا با هم ایجاد پیوند الکترواستاتیک نموده و موجب بهبود ورود ذرات می‏شود [5].
پلیمرهای تیول دار یا تیومرها یک دسته‏ی دیگر از ترکیباتی هستند که موجب بهبود ورود ذرات به سلول‏های گوارشی از راه بین سلولی می‏شوند و بیشتر در انتقال پروتئین‏ها مطرح هستند. مکانیسمی که برای عمل این پلیمرها پیش‏بینی شده است اثر آنها بر مهار پروتئین تیروزین فسفاتاز و در نتیجه باز نمودن فاصله‏ی بین اتصالات محکم است [5و1].
• مسیر اندوسیتوز یا مسیر درون سلولی
اندوسیتوز فرآیندی است که با تشکیل وزیکول‏های غشایی از غشای سلولی و وارد کردن ترکیبات خارج سلولی به داخل سلول رخ می‏دهد (شکل 3). انتقال ذرات به این روش به عواملی مانند اندازه‏ی ذرات مورد مطالعه، آب‏گریز یا آب‏دوست بودن ذرات، مدل حیوانی که بر روی آن آزمایش انجام می‏شود و فیزیولوژی دستگاه گوارش بستگی دارد. در کل هرچه اندازه‏ی ذرات کوچکتر باشد انتقال ذرات از این راه بیشتر می‏شود [1].

شکل 3- مسیرهای مختلف ورود ذرات به سلول‏های گوارشی، (I): مسیر بین سلولی (II): مسیر اندوسیتوز (III): به دام انداختن ذرات بیگانه توسط ماکروفاژها و سلول‏های دفاعی گوارشی [5]

6- راه‏های بهبود عبور ذرات از سلول‏های گوارشی
6-1- هدف‏درمانی بر روی سلول‏های اپیتلیال روده‏ای
بهبود دارورسانی با قرار دادن لیگاند بر روی سطح نانوذرات روشی مناسب برای هدف‏درمانی است. مشهورترین این دسته از تحقیقات بهینه‏سازی سطح ذرات با کمک لکتین است [5و1]. سطح انتروسیت‏ها وسلول‏های M از کربوهیدرات‏های خاصی پوشیده شده است که محل مناسبی برای حامل‏های دارویی می‏باشد. گلیکوپروتئین لکتین به این ساختارهای سطحی با مکانیسم انتخابی متصل می‏شود و موجب ورود دارو به سلول‏ها می‏گردد.
استفاده از لکتین مشکلاتی را نیز به همراه دارد:
1- این مطالعات در حیوانات نتایج مختلفی را نشان می‏دهد و الگوی ورود با کمک لکتین متفاوت است.
2- درباره‏ی الگوی اتصالات لکتین در دستگاه گوارش انسان اطلاعات کمی وجود دارد.
3- اتصال لکتین به پرزها باعث تخریب آنها می‏شود در نتیجه استفاده از این مولکول هنوز نیاز به مطالعات بیشتری دارد [5].
6-2- راه‏های غیر انتخابی برای بهبود ورود ذرات به سلول‏های گوارشی
• اندازه‏ی ذرات
برای بهبود جذب می‏توان از راه‏های غیر اختصاصی نیز استفاده نمود. یکی از این روش‏ها استفاده از اثر اندازه‏ی ذرات بر جذب است.
مطالعاتی که با کمک نانوذرات پلی استایرن انجام شده است نشان می‏دهد که ذراتی با اندازه‏ی بین 50 تا 100 نانومتر نسبت به ذرات بزرگتر جذب بهتری دارند. با افزایش اندازه‏ی ذرات به 500 نانومتر میزان جذب از 33% به 10% کاهش می‏یابد.
نتایج مشابهی برای ذرات تهیه شده از پلیمر پلی لاکتیک گلایکولیک اسید گزارش شده است. در نتیجه یکی از راه‏های بهبود جذب کاهش اندازه‏ی ذرات است [5].
• آب‏گریزی و بار سطحی
به غیر از اندازه‏، ویژگی‏های سطحی ذرات نیز بر جذب آنها موثر است. جذب ذراتی که از پلیمرهای آب‏گریز تشکیل شده‏اند بیشتر از پلیمرهایی است که تا حدودی خاصیت آب‏دوستی دارند.
نانوذرات پلیمری تهیه شده از پلی استایرن که بار منفی بر سطح خود دارند کمتر از ذرات دارای بار مثبت از روده به ویژه سلول‏های M قابل جذب هستند. در عوض نانوذرات دارای بار منفی پلیمرهای پلی انیدرید اسیدهای سباسیک جذب بیشتری را نشان می‏دهند.
در کل این نتایج نشانگر آن است که نانوذرات بدون بار یا دارای بار مثبت از پلیمر آب‏گریز و نانوذرات دارای بار منفی از پلیمرهای آب‏دوست‏تر قابلیت جذب بهتری توسط سلول‏های گوارشی دارند [5]. جدول زیر نمونه‏هایی از تحقیقات انجام شده برای بهبود دارورسانی را نشان می‏دهد.

جدول 1- تدابیر استفاده شده برای بهبود دارورسانی خوراکی داروها [1]

هدف	پارامتر	تدابیر بکار رفته	نتایج
سلول پوششی	مخاط‏ چسبی	نانوذرات همراه با پلیمر مخاط‏چسب	افزایش ورود ذرات به محل اثر
سلول پوششی	اندازه‏ ی ذرات	کاهش اندازه‏ی ذرات	افزایش ورود ذرات به محل اثر
سلول پوششی	بار ذرات	اتصال پلیمر کاتیونی	افزایش 70% جذب دارو
سلول M	اندازه‏ی ذرات	کاهش اندازه‏ی ذرات	افزایش ورود ذرات به سلول
سلول پوششی	هدف‏ درمانی	اتصال به پکتین	افزایش 12 برابری غلظت دارو در محل اثر
سلول M	هدف‏ درمانی	اتصال به پکتین	افزایش 100 برابری غلظت دارو در محل اثر در موش

بحث و نتیجه‏ گیری
دارورسانی خوراکی مقبول‏ترین راه تجویز داروها است. بسیاری از مولکول‏های دارویی به¬طور موفقیت‏آمیزی با قابلیت جذب بالا از این راه منتقل می‏شوند. البته برخی از داروها هنوز برای جذب خوراکی مشکلاتی نظیر انحلال و پایداری کم دارند. ورود این داروها به داخل نانوذرات می‏تواند برخی مشکلات را رفع نماید و موجب ماندگاری و جذب بیشتر دارو در دستگاه گوارش شود. سدهای زیاد موجود در دستگاه گوارش به عنوان یک معضل در دارورسانی محسوب می‏شوند اما نانوساختارهایی نظیر ذرات مخاط‏چسب نیز وجود دارند که با کمک همین سدها توانسته‏اند موجب بهبود دارورسانی شوند. با وجود پیشرفت‏های زیاد، دارورسانی خوراکی حیطه‏ای بسیار گسترده در میان انواع سیستم‏های دارورسانی است که هنوز نیاز به تحقیقات بیشتر در آن وجود دارد.

منابـــــع :

• 1.Rieux, A., Fievez, V., Garinot, M., Schneider, Y., Preat, V. ‟Nanoparticles as Potential Oral Delivery Systems of Proteins and Vaccines: A Mechanistic Approach”, Journal of Controlled Release, Vol. 116, pp. 1-27, (2006).
• 2.Ensign, L. M., Cone, R., Hanes, J. ‟Oral Drug Delivery with Polymeric Nanoparticles: The Gastrointestinal Mucus Barriers”, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 64, pp. 557-570, (2012).
• Win, K. Y., Feng, S. ‟Effects of Particle Size and Surface Coating on Cellular Uptake of Polymeric Nanoparticles for Oral Delivery of Anticancer Drugs”, Biomaterials, Vol. 26, pp. 2713-2722, (2005).
• 4.Hunter, A. C., Elsom, J., Wibroe, P. P., Moghimi, S. M. ‟Polymeric Particulate Technologies for Oral Drug Delivery and Targeting: A Pathophysiological Perspective”, Maturitas, Vol. 73, pp. 5-18, (2012).
• 5.Jung, T., Kamm, W., Breitenbach, A., Kaiserling, E., Xiao, J. X., Kissel, T. ‟Biodegradable Nanoparticles for Oral Delivery of Peptides: Is There a Role for Polymers to Affect Mucosal Uptake?”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol. 50, pp. 147-160, (2000).

منبع: [e-mail]