لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)

یپوزومها – حبابهای فسفولیپیدی میکروسکوپی با ساختار غشاء دولایه ای- توجهات زیادی را در طی ۳۰ سال گذشته به عنوان حاملهای دارویی با پتانسیل بالا ، به خود معطوف کرده اند. اخیرا پیشرفتهای جدیدی در حوزه داروهای لیپوزومی به دست آمده است. این طیف از پیشرفتهای جدید، از محصولات ثابت شده کلینیکی گرفته تا کاربری های تجربی جدید با ژن رسانی و درمان سرطان را شامل می شود. زیست سازگاری و قابلیت حمل داروهای هیدروفیل و لیپوفیل، لیپوزومها را به یکی از مطلوب ترین حاملها در سیستم دارورسانی نوین(Novel Drug Delivery System) تبدیل کرده است. امروزه داروهای ضد سرطان جدیدی مانند دااونوروبیسین (daunorubicin) و دوکسوروبیسین (doxorubicin) که از لیپوزومها بعنوان حامل دارویی استفاده میکنند کاربردهای بالینی یافته اند. امید است که در آینده ی نه چندان دور، این سیستمهای دارورسانی نوین بر پایه لیپوزوم، گره گشای درمان بسیاری از بیمارانی باشدکه بیماری آنها در حال حاضر امکان درمان ندارد. در این مقاله به کاربردهای متنوع لیپوزومها در پزشکی و بویژه دارورسانی پرداخته، و در انتها، مزایا ومعایب این سیستمهای دارورسانی بر پایه لیپوزومها را مورد بررسی قرار خواهیم داد.

  
مقدمه
همیشه قابل اجرا بودن دارو وجود سازش بین اثر درمانی و اثرات جانبی است. سیستمهای دارو رسان لیپوزومی نه تنها قادر به تحویل غلظتهای بالای دارو هستند بلکه قادر به اجرای هدفمند دارورسانی به سلول یا بافت خاص می باشند. اثرات جانبی مضر با به حداقل رسیدن توزیع دارو به بافتهای غیر هدف، کاهش می یابد.

نظیر همه سیستمهای حامل، استفاده از لیپوزومها در دارورسانی واجد منافع و مضراتی است. مشخصه آبدوستی لیپوزومها، با دولایه آبگریز و هسته داخلی آب دوست، می تواند داروهای آبگریز و آبدوست را حل و یا کپسوله کنند. در کنار قدرت انحلال خوب، سهولت تهیه و گزینش خواص فیزیکوشیمیایی، لیپوزومها را سیستمهای حامل دارویی جذاب کرده است. هرچند که اشباع کامل سیستم ایمنی و برهمکنش با لیپوپروتئینها، نمونه هایی از اثرات سمی و مضر آنها است.

سیستمهای دارورسان موثر بر پایه لیپوزوم، نیازمند در برداشتن تعداد زیادی خاصیتهای ویژه اند. لیپوزومها نیازمند پایداری خوب کلوئیدی، شیمیایی و بیولوژیکی هستند. معمولا لیپوزومهای با پایداری کلوئیدی به خوبی در داروسازی کاربرد دارند.چنانچه دارو به طور موضعی اعمال شود، پایداری بیولوژیکی شامل کنترل بر سرعت پاکسازی لیپوزومها از سیستم توزیع خون یا اجزاء بدن می شود. سرعت پاکسازی وابسته به دوز بوده و بسته به اندازه و بار سطحی لیپوزومها متفاوت است.

7-روشهای شناسایی ویژگیهای لیپوزوم های سنتز شده:

بعد از سنتز و به دام انداختن دارو در درون لیپوزومها، باید ویژگیهای کلی محصولات بررسی شود تا مشخصات و ویژگیهای آنها بدست آید. بعلت حساس و خاص بودن محیط فیزیولوژیک بدن و همچنین نوع تجویز دارو، بدست آوردن ویژگیها و مشخصات داروهای لیپوزومی سنتزی، مانند بدست آوردن اندازه و توزیع اندازه ای، تعداد لایه ها، بار سطحی، بازده و راندمان بدام انداختن دارو(Entrapment efficiency)، حجم و گنجایش تسخیر دارو، و در نهایت میزان رهایش دارو توسط حاملهای لیپوزومی سنتزی، از اهمیت بسیاری برخوردار میباشد و باید بدقت اندازه گیری شود. هر چقدر اندازه لیپوزومها کوچکتر باشد عبور از غشا راحت تر است ولی در مقابل، داروی کمتری در داخل لیپوزومها بدام می افتد و در نتیجه بازده بدام انداختن دارو کاهش میابد. از طرفی با کاهش سایز لیپوزومها، انرژی سطحی آنها افزایش و پایداری آنها کاهش یافته و در نهایت برای کاهش انرژی سطحی تجمع کرده و تشکیل توده میدهندکه کارایی آنها را بشدت کاهش می دهد. توزیع اندازه ذره ای کمتر، باعث یکدست شدن اندازه لیپوزومها و در کل شبیه تر شدن ویژگی های کلی محصولات می شود. میزان رهایش دارو نیز فاکتور مهم دیگری در طراحی لیپوزومها میباشد. میتوان با اصلاح سطحی آنها، میزان سرعت رهایش دارو را کنترل کرد. در نقاطی که میخواهیم دارو سریع آزاد شود میزان رهایش دارو را باید زیاد باشد و در جایی که میخواهیم دارو به آرامی آزاد شود رهایش دارو باید کم باشد.

باید در نظر داشت که در کاربردهای بالینی حتی کوچکترین تغییرات در مشخصات لیپوزومهای سنتزی، میتواند تفاوتهای بالینی متمایز و بارزی نشان دهد. برای مثال لیپوزومهایی با توزیع اندازه ای وسیع را نمیتوان بصورت درون رگی تزریق نمود زیرا اگر سایز لیپوزومها یکدست نباشد، لیپوزومهایی که از یک اندازه مشخصی بزرگتر باشند با انباشته شدن درون مویرگها باعث انسدادآنها میشوند. در جدول 7 انواع روشها و دستگاه های شناسایی ویژگیهای لیپوزومها بیان شده است.

جدول 7- انواع روشهای و دستگاه های شناسایی کننده مشخصات لیپوزومها

8- کاربردهای لیپوزوم ها درپزشکی واهمیت آنها در دارورسانی:

لیپوزومها دارای کاربردهای وسیعی در پزشکی میباشند. اما مهمترین کاربردهای آنها بعنوان حاملهای دارویی در سیستمهای نوین دارورسانی میباشد.

برخی ازدلایل اصلی که اساس کاربرد‌های وسیع لیپوزوم‌هارادرپژوهش‌های درمانی وزیستی پی‌ریزی کرده است به‌شرح ذیل است [1]:

1) تشابه ساختمان‌های دو‌لایه‌ی لیپوزوم باغشای سلول وتوانایی محدود‌سازی موادآب‌گریزوآب‌دوست به‌وسیله‌ی آن‌ها.

2) لیپوزوم‌هامی‌‌تواننددارو‌هارابه محل موردنظردربدن برسانند ونیزمانع از رسیدن آن‌‌هابه قسمت‌های حساسی ازبدن شوندکه آن دارو برای‌شان سمی است (مانند کبد وکلیه).

3) لیپوزوم‌هامی‌‌توانندبه‌عنوان منبع ذخیره عمل کنندوماده‌ی به‌دام افتاده درون‌شان رابه‌آرامی وطی زمان مشخص آزاد نمایند؛ بدین‌طریق در بازه‌ی زمانی معین،میزان دوز دارو رادرجریان خون کنترل کنند.

4) دارو‌هایی که درون لیپوزوم‌ها جاسازی می‌شوند– به‌ویژه آن‌هایی که درقسمت آبی درونی به‌دام می‌افتند - ازتأثیرفاکتور‌های مضری که در بدن میزبان وجوددارد در‌امان می‌مانند؛ اینامرموجب می‌شود بیمار ازتأثیرهای مضردارودر‌امان باشد.

5) لیپوزوم‌هامی‌‌توانند با تأثیرهای متقابل یکه به شیوه‌های مختلف روی سلول‌ها‌ی هدف دارندبه ورود دارو‌هایی که درحالت آزاد قادرنیستندبه سلول داخل شوندکمک کنند.

6) لیپوزوم‌هاباعث افزایش اثر دارو می‌شوند.

7) قابلیت حمل داروهای هم هیدروفیل و هم هیدروفوب

8) قابلیت زیست سازگاری و زیست فرسایشی خوب آنها

امروزه کاربردهای متنوعی برای لیپوزومها بعنوان حاملهای دارویی وجود دارد. بعلت موارد ذکر شده در بالا آنها تبدیل به یکی از مطلوب ترین حاملهای دارویی گشته اند. داروها و مواد هیدروفوبیک در بین دو لایه غشای لیپیدی لیپوزومها قرار میگیرند و داروها و مواد هیدروفیل در درون لیپوزومها انکپسوله میشوند. البته امکان جذب سطحی بر روی سطح لیپوزومها برای داروها و مواد هیدروفیل نیز وجود دارد. در سیستمهای دارورسانی،لیپوزوم‌هابرای رساندن واکسن‌ها،آنزیم‌ها یا دارو‌ها (مثلا نسولین ودارو‌های ضد‌سرطانی) به بدن استفاده می‌شوند. وقتی لیپوزوم‌ها برای رساندن دارو‌ها به‌کارمی‌روندازسلول‌های سالم در برابرسمیت دارو‌ها حفاظت می کنند وازتمرکزدارو‌ها دربافت‌های آسیب‌پذیر (مثل کبد وکلیه) جلوگیری می‌نمایند. استفاده ازاین روش، تأثیرهای جانبی منفی نظیرحالت تهوع، خستگی،کوفتگی وریزش مو را در دوره های شیمی درمانی برای از بین بردن سلولهای سرطانی کاهش می دهد یاحذف می‌کند. اما یکی از نقطه ضعفهای آن در مورد داروهای ضد سرطان، رهایش آهسته دارو میباشد. بعلت رهایش آهسته دارو انکپسوله شده درون لیپوزومها، ممکن است شیمی درمانی با شکست مواجه شود که آن هم بعلت رسیدن دوز پایینتر از دوز کشنده به سلولهای توموری است که این امر موجب پایداری دارویی سلولهای سرطانی میشود. پایداری دارویی مکانیسم پیچیده ای دارد و احتمالا افزایش بیان انتقال دهنده MDR (که یک پروتئین غشایی سرتاسری میباشد) در آن نقش دارد. این انتقال دهنده های MDR بطور فعال داروهای شیمی درمانی را به بیرون سلول پمپ می کنند و غلظت این داروها را در درون سلولهای سرطانی به پایین تر از حد آستانه کشنده می رساند. در این هنگام اگر رهایش دارو بسیار آهسته باشد فقط سلولهای حساس به دارویی که MDR را بیان نمی کنند می میرند. درنتیجه سرعت رهایش داروهای ضد سرطان، تعیین کننده پایداری دارویی ایجادشده در جمعیت سلولهای سرطانی میباشد. هر چقدر رهایش دارو بیشتر باشد پایداری دارویی کمتری ایجاد میشود [2]. در نتیجه یکی از چالشهای دارورسانی توسط لیپوزومها وهمچنین نانوحاملهای دیگر بهینه کردن سرعت رهایش داروها انکپسوله شده با کنترل زمانی و مکانی میباشد [3, 4].

لیپوزوم‌ها به ‌خصوص در درمان بیماری‌هایی مؤثرندکه روی فاگوسیت‌کننده‌های دستگاه ایمنی تأثیرمی‌گذارند. این امربه این علت است که لیپوزوم‌هاتمایل دارند در فاگوسیت‌هایی که آن‌ها رابه‌عنوان مهاجم خارجی تشخیص داده‌اندتجمع یابند. بطور مثال از لیپوزومهای متداول (این نوع از لیپوزومها در جدول 6 توضیح داده شد) در دارو رسانی به افراد مبتلا به HIV استفاده میشود. این لیپوزومها داروهای ضد HIV (مانند siRNA) را به سلولهای T انسانی حمل میکنند [5]. این لیپوزوم های متداول به عنوان مهاجم خارجی توسط سیستم اندوتلیال خون تشخیص داده شده و توسط سلول های فاگوسیت کننده (مانند سلولهای T)، فاگوسیته میشوند و داروهای انکپسوله شده در درون خود را در این سلولهای فاگوسیت کننده آزاد میکنند [6]. لیپوزوم‌هاهم‌چنین درژن‌درمانی اهمیت ویژه‌ای دارندو بطورآزمایشی برای حمل‌ژن‌‌های نرمال به داخل سلول‌ها به ‌منظورجایگزینی ژن‌های ناقص، معیوب و بیماری‌زا به‌کاربرده ‌شده‌اند؛ بدین‌صورت ازطریق لیپوزوم‌هامی‌توان «دی‌ان‌ای» (DNA) راتقریباً به‌طوراختصاصی به بافت ویژه ای ازبدن انتقال داد.

کاربردهای لیپوزومها به عنوان حاملهای دارویی، شامل رسانش:
1- آنزیمها [7, 8]
2- داروهای ضد سرطان [9, 10]
3- قارچ کشها(fungicides)[11]
4- داروهای ضد انگلی [12-14]
5- داروهای ضد باکتریها [15-18]
6- داروهای ضد ویروسی [19-22]
7- انواع نوکلوئیک اسیدها در دستکاریهای ژنتیکی [23-31] میباشد.
از دیگر کاربردهای لیپوزومها میتوان به موارد زیر اشاره کرد:
1- در تصویر برداری تشخیصی تومورها [32, 33]
2- افزودنیهای واکسنها [34-38]
3- عوامل آرایشی بهداشتی برای رسانش رطوبت و عوامل ضد التهابی به پوست
4- حاملهای دارویی در چشم پزشکی [39-42]
تاکنون 11 دارو با سیستم دارورسانی لیپوزومی تایید شده اند و 6 دارو نیز در مراحل ازمایشات بالینی میباشد [40]. اخیراً داروی ایرانی سینادوکسوزوم نیز بر پایه این روش دارورسانی طراحی شده است و در مراحل پایانی مطالعات بالینی میباشد. این دارو یک ترکیب ضدسرطان بوده که جهت درمان سرطان تخمدان، سینه، مولتیپل میلوما (سرطان خون )،کاپوسی سارکومای (نوعی سرطان بافت نرم ) برای نخستین باردرخاورمیانه دردانشگاه علوم پزشکی مشهد تولید ومورداستفاده قرارمی گیرد.
جدول 8 برخی از داروهای ترکیبی با لیپوزومها را نشان میدهد. این داروها در درون لیپوزومها انکپسوله شده اند و
با استفاده از این سیستم دارورسانی نوین لیپوزومی، راندمان اثر داروها افزایش پیدا کرده است.

جدول 8- لیست برخی از داروهای لیپوزومال مورد تایید [43]

9- مکانیسم عمل لیپوزومها:

تا این قسمت با انواع روشهای سنتز و بار گیری لیپوزومها و همچنین اصلاح سطحی آنها آشنا شدید.در این قسمت به مکانیسم انتقال لیپوزومها وهمچنین نحوه رهایش دارو پرداخته میشود.پسازقرار‌دادنموادمورد‌نظر (مثلاًدارو) درونلیپوزوم‌ها و تجویز آنها، این لیپوزومها بهبافتیاانداممورد‌نظرمیرسندوبهآنملحقشدهوموادداروییرا بسته به نوع استراتژی درمانی،درمحیط خارج یا داخل سلولی آزاد میکند. در این قسمت با ذکر یک مثال مکانیسم دارورسانی لیپوزومی را شرح میدهیم. بطور مثال در ژن درمانی، به سلولهایی که یک ژن خاص در این سلولها یا بیان نمی شود یا بنا به دلایل مختلفی بیان خفیفی دارد، نسخه هایی از ژن مورد نظر را میتوان با استفاده از لیپوزومهای کاتیونیک به سلولهای هدف رساند. برای انتقال ژنهای انکپسوله شده درون لیپوزومها به داخل سلولهای هدف 3 مکانیسم عمل وجود دارد: 1- لیپوزومها با غشای سلولی فیوز شده و محتویاتشان را به سیتوپلاسم می ریزند 2- لایه لیپیدی لیپوزوم با غشای سلولی بر همکنش داده و ایجاد منفذ در غشای سلولی میکند و از این منفذ محتویات لیپوزومها به درون سلول ازاد میشود 3- لیپوزومها بوسیله اندوسیتوز جذب میشوند و به سمت اندوزوم رفته و مواد انکپسوله شده خود را در درون اندوزوم آزاد میکنند ویا غشای اندوزوم از بین رفته و محتویات لیپوزومها در خارج اندوزوم و در سیتوپلاسم آزاد میشود [44]. از اینرو راه های مختلفی برای آزاد سازی دارو وجود دارد. شکل 5 مکانیسمهای ژن رسانی داخل سلولی را با استفاده از لیپوزومهای کاتیونیکی نشان میدهد.

شکل5- نمایی شماتیک از انواع مکانیسمهای ژن رسانی داخل سلولی

10- مزایا و معایب لیپوزومها:

سیستم دارورسانی لیپوزومی نیز مانند هر سیستم دارورسانی دیگر، دارای معایب و مزایای هست که باید به آن توجه داشت. نقاط قوت و ضعف این حاملهای دارویی در زیر گرداوری شده است: 

مزایا: 

1. گنجایش بارگیری بالای دارو و عدم تاثیر بر ویژگیهای کلی حامل دارو(لیپوزوم)

2. بدام انداخته شدن فیزیکی دارو که باعث میشود جایگاه اثر دارو تغییری پیدا نکند.

3. دارو در درون این حاملهای لیپوزومی از گزند تجزیه آنزیمی درامان میماند

4. حاملهای لیپوزومی زیست فرسایشی و غیر سمی میباشند

5. هم داروهای محلول در آب و هم داروهای محلول در چربی را میتواند حمل کند.

معایب:

1. نمیتواند از سد اندوتلیال عبور کند، در نتیجه در به بافت رسیدن دارای مشکل میباشد.

2. توسط سیستم رتیکول اندوتلیال بدن بعنوان ذره خارجی شناخته و فاگوسیته میشود.

3. رهایش دارویی آهسته ای دارند که این امر در مورد داروهای ضد سرطان با چالش روبروست، زیرا باعث ایجاد مقاومت دارویی میشود.

بحث و نتیجه گیری:

خاصیت آمفی پاتیک فسفولیپیدها باعث بوجود آمدن ذرات کروی توخالی در محیط مائی میشود که به آنها لیپوزوم میگویند. سنتز این لیپوزومها دارای مکانیسم کلی ساده اما بسیار متنوع میباشد. در داخل، بین دو لایه فسفولیپیدی و همچنین بر روی سطح لیپوزومها فضایی برای بدام انداختن داروهای مختلف (هم آبدوست و هم آبگریز) وجود دارد. لیپوزومها بعنوان حاملهای دارویی، نقش موثری را در سیستم دارورسانی نوین بازی میکند. علی رغم مزایای منحصر به فرد لیپوزومها بعنوان حامل دارویی مانند: محافظت از دارو در مقابل آنزیمهای تجزیه کننده، واکنش فیزیکی با دارو و اثر نگذاشتن بر روی جایگاه حساس دارو، زیست فرسایش و غیر سمی بودن، با این وجود هنوز معایب و محدودیتهای نیز مشاهده میشود از قبیل: فاگوسیته شدن توسط سیستم اندوتلیال، ناتوانی در عبور از سد اندوتلیال، راندمان کم بدام انداختن دارو، و رهایش دارویی آهسته که این امر در مورد داروهای ضد سرطان با چالش روبروست (زیرا باعث ایجاد مقاومت دارویی میشود). از طرفی لیپوزومها، ناپایدار هستند و تمایل به تجمع شدن دارند و تشکیل توده میدهندکه این امر کارایی آنها را بشدت کاهش میدهد. از این جهت با توجه به اهداف کاربردی مختلف، از شیوه ها سنتزی گوناگون و لیپوزومهایی با ویژگیهای ساختاری و اصلاح شده متفاوتی استفاده میشود. 

در آخر باید در نظر داشت که در کاربردهای بالینی حتی کوچکترین تغییرات در مشخصات لیپوزومهای سنتزی میتواند تفاوتهای بالینی متمایز و بارزی نشان دهد در نتیجه در بکارگیری از آنها باید نهایت دقت را نمود.

منابـــــع :

• 1. http://www.roshd.ir/Default.aspx?tabid=442&EntryID=1681&SSOReturnPage=Check&Rand=0, 2012/7/4.
• 2. Peer, D., et al., Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat Nano, 2007. 2(12): p. 751-760.
• 3. Wu, G., et al., Chapter 14 Synthesis, Characterization, and Optical Response of Gold Nanoshells Used to Trigger Release from Liposomes, in Methods in Enzymology, D. Nejat, Editor. 2009, Academic Press. p. 279-307.
• 4. Anderson, L.J.E., et al., Optically guided controlled release from liposomes with tunable plasmonic nanobubbles. Journal of Controlled Release, 2010. 144(2): p. 151-158.
• 5. Liu, Z., et al., siRNA Delivery into Human T Cells and Primary Cells with Carbon-Nanotube Transporters. Angewandte Chemie International Edition, 2007. 46(12): p. 2023-2027.
• 6. Désormeaux, A. and M.G. Bergeron, Liposomes as Drug Delivery System: A Strategic Approach for the Treatment of HIV Infection. Journal of Drug Targeting, 1998. 6(1): p. 1-15.
• 7. Steger, L.D. and R.J. Desnick, Enzyme therapy VI: Comparative in vivo fates and effects on lysosomal integrity of enzyme entrapped in negatively and positively charged liposomes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 1977. 464(3): p. 530-546.
• 8. Finkelstein, M. and G. Weissmann, The introduction of enzymes into cells by means of liposomes. J Lipid Res, 1978. 19(3): p. 289-303.
• 9. Kubo, T., et al., Targeted delivery of anticancer drugs with intravenously administered magnetic liposomes in osteosarcoma-bearing hamsters. International journal of oncology, 2000. 17(2): p. 309-315.
• 10. Minko, T., et al., New generation of liposomal drugs for cancer. Anti-cancer agents in medicinal chemistry, 2006. 6(6): p. 537-552.
• 11. Anaissie, E., et al., Comparison of the in vitro antifungal activity of free and liposome-encapsulated amphotericin B. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 1991. 10(8): p. 665-668.
• 12. Date, A.A., M.D. Joshi, and V.B. Patravale, Parasitic diseases: Liposomes and polymeric nanoparticles versus lipid nanoparticles. Advanced Drug Delivery Reviews, 2007. 59(6): p. 505-521.
• 13. Alving, C.R., Liposomes as drug carriers in leishmaniasis and malaria. Parasitology Today, 1986. 2(4): p. 101-107.
• 14. Alving, C.R., et al., Therapy of leishmaniasis: Superior efficacies of liposome-encapsulated drugs. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1978. 75(6): p. 2959-2963.
• 15. Drulis-Kawa, Z. and A. Dorotkiewicz-Jach, Liposomes as delivery systems for antibiotics. International Journal of Pharmaceutics, 2010. 387(1–2): p. 187-198.
• 16. Kilian, G., et al., Antimicrobial activity of liposome encapsulated cyclo(L-tyrosyl-L-prolyl). Pharmazie, 2011. 66(6): p. 421-3.
• 17. Barani, H., et al., Synthesis of Ag-liposome nano composites. Journal of Liposome Research, 2010. 20(4): p. 323-329.
• 18. Malcher, M., et al., Embedded Silver Ions-Containing Liposomes in Polyelectrolyte Multilayers: Cargos Films for Antibacterial Agents. Langmuir, 2008. 24(18): p. 10209-10215.
• 19. Li, C.Q., et al., Anti-HBV effect of liposome-encapsulated matrine in vitro and in vivo. World J Gastroenterol, 2005. 11(3): p. 426-8.
• 20. Gilbert, B.E. and V. Knight, Pulmonary delivery of antiviral drugs in liposome aerosols. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 1996. 7(2): p. 148-154.
• 21. Koff, W.C. and I.J. Fidler, The potential use of liposome-mediated antiviral therapy. Antiviral Research, 1985. 5(3): p. 179-190.
• 22. Pollock, S., et al., N-Butyldeoxynojirimycin is a broadly effective anti-HIV therapy significantly enhanced by targeted liposome delivery. AIDS, 2008. 22(15).
• 23. Logue, C.H., et al., Treatment with cationic liposome-DNA complexes (CLDCs) protects mice from lethal Western equine encephalitis virus (WEEV) challenge. Antiviral Res, 2010. 87(2): p. 195-203.
• 24. Mannino, R.J. and S. Gould-Fogerite, Liposome mediated gene transfer. BioTechniques, 1988. 6(7): p. 682-690.
• 25. Straubinger, R.M. and D. Papahadjopoulos, [32] Liposomes as carriers for intracellular delivery of nucleic acids, in Methods in Enzymology, L.G.K.M. Ray Wu, Editor. 1983, Academic Press. p. 512-527.
• 26. Nicolau, C., A. Legrand, and E. Grosse, [16] Liposomes as carriers for in vivo gene transfer and expression, in Methods in Enzymology, K.J.W. Ralph Green, Editor. 1987, Academic Press. p. 157-176.
• 27. Madeira, C., et al., Nonviral Gene Delivery to Mesenchymal Stem Cells Using Cationic Liposomes for Gene and Cell Therapy. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2010. 2010.
• 28. Lee, E.M., et al., Liposome-complexed adenoviral gene transfer in cancer cells expressing various levels of coxsackievirus and adenovirus receptor. J Cancer Res Clin Oncol, 2004. 130(3): p. 169-77.
• 29. Fujii, Y., et al., Transfer of gene to human retinal pigment epithelial cells using magnetite cationic liposomes. British Journal of Ophthalmology, 2010. 94(8): p. 1074-1077.
• 30. Malone, R.W., P.L. Felgner, and I.M. Verma, Cationic liposome-mediated RNA transfection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989. 86(16): p. 6077-6081.
• 31. Kinet, V., et al., Antiangiogenic liposomal gene therapy with 16K human prolactin efficiently reduces tumor growth. Cancer Letters, 2009. 284(2): p. 222-228.
• 32. Williams, L.E., R.T. Proffitt, and L. Lovisatti, Possible applications of phospholipid vesicles (liposomes) in diagnostic radiology. J Nucl Med Allied Sci, 1984. 28(1): p. 35-45.
• 33. Presant, C.A., et al., Successful imaging of human cancer with indium-111-labeled phospholipid vesicles. Cancer, 1988. 62(5): p. 905-911.
• 34. Dong, L., et al., Cationic liposome–DNA complexes (CLDC) adjuvant enhances the immunogenicity and cross-protective efficacy of a pre-pandemic influenza A H5N1 vaccine in mice. Vaccine, 2012. 30(2): p. 254-264.
• 35. Bernstein, D.I., et al., Potent Adjuvant Activity of Cationic Liposome-DNA Complexes for Genital Herpes Vaccines. Clinical and Vaccine Immunology, 2009. 16(5): p. 699-705.
• 36. Christensen, D., et al., Liposome-based cationic adjuvant formulations (CAF): Past, present, and future. Journal of Liposome Research, 2009. 19(1): p. 2-11.
• 37. Tiwari, S., et al., Liposome in situ gelling system: Novel carrier based vaccine adjuvant for intranasal delivery of recombinant protein vaccine. Procedia in Vaccinology, 2009. 1(1): p. 148-163.
• 38. Christensen, D., et al., Cationic liposomes as vaccine adjuvants. Expert Review of Vaccines, 2011. 10(4): p. 513-521.
• 39. Niesman, M.R., The use of liposomes as drug carriers in ophthalmology. Critical reviews in therapeutic drug carrier systems, 1992. 9(1): p. 1-38.
• 40. Singh, K. and M. Mezei, Liposomal ophthalmic drug delivery system. II. Dihydrostreptomycin sulfate. International Journal of Pharmaceutics, 1984. 19(3): p. 263-269.
• 41. Singh, K. and M. Mezei, Liposomal ophthalmic drug delivery system I. Triamcinolone acetonide. International Journal of Pharmaceutics, 1983. 16(3): p. 339-344.
• 42. Ebrahim, S., G.A. Peyman, and P.J. Lee, Applications of Liposomes in Ophthalmology. Survey of Ophthalmology, 2005. 50(2): p. 167-182.
• 43. Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments. Clin Pharmacol Ther, 2007. 83(5): p. 761-769.
• 44. Süleymanoglu, E., A NANOSCALE POLYNUCLEOTIDE-NEUTRAL LIPOSOME SELF-ASSEMBLIES FORMULATED FOR THERAPEUTIC GENE DELIVERY. Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2004(2): p. 13-35.

منبع: [e-mail]