مولکول های miRNA و درمان سرطان

تحقیقات متعدد پیرامون کشف روش های جدید در ارتباط با مکانیسم مولکولی سرطان و یافتن راه مناسب برای درمان مؤثر در حال پیشرفت است. یکی از مولکول های مورد توجه، مولکول های تنظیمی miRNA است که با اندازه ای به کوچکی ۱۹ الی ۲۵ نوکلئوتید، غیر کد کننده، از پیش سازهایی به شکل سنجاق سر با اندازه ی ۷۰ تا ۱۰۰ نوکلئوتید بوجود می آیند.    طبق تحقیقاتی که انجام شده است miRNA ها مولکول های RNA کوچکی هستند که به عنوان تنظیم کننده های بعد از رونویسی در بیان ژن عمل می کنند. تحقیقات اخیر نشان داده است که این مولکول ها می توانند به عنوان انکوژن یا سرکوبگر تومور عمل کنند. در مطالعه ای که نتایج آن در سال ۲۰۰۹ به چاپ رسیده است به سنجش ارتباط بین بیان miRNA و تظاهرات بالینی در مبتلایان به سرطان گاستریک پرداخته شده است. بیان مولکول های miRNA در ۲۵۰ نمونه از بیماران بالغ کنترل شد. تمامی تومورها در مرحله سه مورد تحلیل قرار گرفتند و پس از برداشت تومور، شیمی درمانی انجام شد. نتیجه حاصل از این بررسی نشان داد که سطح بیان miRNA با طول مدت زمان زنده ماندن بیماران در ارتباط بوده است. همچنین با استفاده از بررسی های بیوانفورماتیک و میکرواری نشان داده شد که یک فاکتور انکوژن ماکروفاژی مهار کننده مهاجرت، MIF را به عنوان یک هدف برای miRNA451 معرفی می کند. در صورت بیان بیش از حد این مولکول miRNA، کاهش تنظیم بیان ژن و سنتز پروتئین MIF و در نتیجه آن کاهش بیان ژن گیرنده هدف آن ها اتفاق خواهد افتاد. در مطالعه دیگری با هدف تحقیق در ارتباط با بررسی مکانیسم مولکولی miRNA-192 روی سرطان کولون، رده های سلولی سرطان کولون انسان با حالت های متفاوت از ژن P53 مورد بررسی قرار گرفت تا اثر miRNA-192 روی تکثیر سلول، چرخه سلولی و مکانیسم تنظیم بیان ژن مطالعه شود. نتایج تحقیق نشان داد که یکی از ژن های هدف miRNA-192، دی هیدروفولات ردوکتاز است. این مولکول با استفاده از چرخه ی P53-miRNAتکثیر سلولی را هدف قرار می دهد. همچنین این مولکول miRNA باعث کاهش سطح بیان ژن DHFR می شود. همچنین بیان بیش از حد ژن miRNA-192 مراحل G1 و G2 چرخه سلولی را تحت تأثیر خود قرار می دهد. افزایش سطح بیان این مولکول باعث افزایش بیان پروتئین های کنترلی چرخه سلولی مانند P53 و P21 می شود. در نهایت نشان داده شد که پروتئین P53 با ناحیه پروموتر ژن miRNA-192 واکنش می دهد. علاوه بر سرطان کولون، تأثیر مولکول های miRNA در انواع سرطان مورد بررسی قرار گرفته است. از آن جمله می توان به بیان غیرعادی برخی از مولکول های miRNA در لوکمی اشاره کرد. همچنین مطالعه دیگری نشان داده است که تغییرات در سطح بیان ژن های برخی از miRNA ها در سلول های سرطان پستان به وضوح قابل مشاهده است و با استفاده از اندازه گیری سطح بیان این ژن ها می توان سلول های سرطانی و سالم را از هم تشخیص داد. بیشترین تغییرات در ژن های miRNA256، miRNA145، miRNA21 و miRNA155 مشاهده شده است. همچنین مطالعات دیگری نیز با استفاده از روش فلوسایتومتری سطح بیان miRNA های تنظیمی را در انواع سرطان مورد بررسی قرار داده اند و با استفاده از آن ها به طبقه بندی انواع سرطان پرداخته اند. مطالعه دیگری در سطح گسترده تومورهای جامد از سرطان های پستان، ریه، معده، کولون و پانکراس را مورد بررسی قرار داده است. در این مطالعه ارتباط میان بیان بیش از حد برخی ژن ها با انواع سرطان نشان  داده شده است که از آن جمله می توان به miRNA17، miRNA20a، miRNA21، miRNA21، miRNA92، miRNA106a و miRNA155 اشاره کرد. ظاهراً اهداف اصلی این مولکول های miRNA تنظیم بیان ژن های رمز کننده پروتئین های سرکوبگر و انکوژن ها می باشد. برای مثال ژن RB1 و TGFBR2 از جمله اهداف تأیید شده این مولکول ها هستند. در واقع این مطالعه نشان داده است که سطح بیان miRNA با بروز سرطان و تومور جامد به طور گسترده ای در ارتباط است. در این میان تنظیم اپی ژنتیکی بیان miRNA در سرطان کولورکتال به عنوان یک هدف مهم در تحقیقات پیرامون این بیماری رو به رشد مطرح است. در مطالعه دیگری با استفاده از تعیین توالی، تغییرات اپی ژنتیکی غیرعادی در سرطان کولورکتال نشان داده شد. برخی از مولکول های miRNA سرکوبگر تومور با یک مکانیسم نامشخص خاموش می شوند که این امر در تحقیقات پیشین به اثبات رسیده بود. در این تحقیق ۵ مولکول miRNA معرفی شدند که درون یا در مجاورت جزایر CpG قرار داشتند و در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال دچار کاهش بیان شده بودند. با استفاده از مهار کننده های DNA متیل ترانسفراز و دی هیدورفولات ردوکتاز توانستند ۳ مولکول از ۵ مولکول کاهش تنظیم یافته را به حالت عادی بازگردانند (has-miR-9، has-miR-129 و has-miR-137). متیلاسیون جزایر CpG در ژن های has-miR-9-1، has-miR-129-2 و has-miR-137 در تومورهای اولیه و رده های سلولی سرطان کولون مشاهده شد. از طرفی متیلاسیون در has-miR-9-1 رابطه مستقیمی با متاستاز نشان می داد.